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新一代的免疫检查点抑制剂:突破还是延续?

前言抑制性受体(IRs)的上调,如CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)和PD-1(程序性死亡受体1)是一种重要的细胞内在机制,它控制自体的免疫反应,以维持免疫稳态和防止自身免疫。然而,利用检查点机制逃避抗肿瘤免疫反应是癌症的一个主要特征,2018年诺贝尔医学奖因此授予James Alliso和Tasuku Honjo。他们的基础科学研究表明,这些IRs是免疫调节的主要机制,通过检查点阻断可以重新激活功能失调的抗肿瘤免疫,是抗癌免疫治疗的有效靶点。在慢性病毒感染的背景下,IRs在T细胞上呈高水平和持续表达,使T细胞逐渐丧失了反应性、细胞因子释放和增殖的能力,这些特征与持续抗原刺激后的CD8+或CD4+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的特征相同。第一个被批准用于临床的突破性免疫检查点药物是ipilimumab(CTLA-4的单克隆抗体),它能诱导转移性黑色素瘤显著消退,长期生存率为21%。然而,在使用ipilimumab治疗的患者中观察到了实质性治疗诱导的免疫相关不良事件(irAEs)。用单克隆抗体nivolumab或pembrolizumab靶向PD-1可提高客观响应率(ORR),并有助于减轻严重程度;这包括以前无法治疗的肿瘤,如晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。以PD-1的配体PD-L1为靶点的免疫疗法也获得了类似的临床反应,特别是在PD-L1高表达的患者中。虽然联合应用ipilimumab和nivolumab可显著提高转移性黑色素瘤的ORR至40%,但大多数患者都有明显的irAEs。

前言

抑制性受体(IRs)的上调,如CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)和PD-1(程序性死亡受体1)是一种重要的细胞内在机制,它控制自体的免疫反应,以维持免疫稳态和防止自身免疫。然而,利用检查点机制逃避抗肿瘤免疫反应是癌症的一个主要特征,2018年诺贝尔医学奖因此授予James Alliso和Tasuku Honjo。他们的基础科学研究表明,这些IRs是免疫调节的主要机制,通过检查点阻断可以重新激活功能失调的抗肿瘤免疫,是抗癌免疫治疗的有效靶点。在慢性病毒感染的背景下,IRs在T细胞上呈高水平和持续表达,使T细胞逐渐丧失了反应性、细胞因子释放和增殖的能力,这些特征与持续抗原刺激后的CD8+或CD4+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的特征相同。第一个被批准用于临床的突破性免疫检查点药物是ipilimumab(CTLA-4的单克隆抗体),它能诱导转移性黑色素瘤显著消退,长期生存率为21%。然而,在使用ipilimumab治疗的患者中观察到了实质性治疗诱导的免疫相关不良事件(irAEs)。用单克隆抗体nivolumab或pembrolizumab靶向PD-1可提高客观响应率(ORR),并有助于减轻严重程度;这包括以前无法治疗的肿瘤,如晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。以PD-1的配体PD-L1为靶点的免疫疗法也获得了类似的临床反应,特别是在PD-L1高表达的患者中。虽然联合应用ipilimumab和nivolumab可显著提高转移性黑色素瘤的ORR至40%,但大多数患者都有明显的irAEs。

尽管有上述的免疫检查点抑制剂表现出很好的肿瘤免疫治疗的效果,但只有一小部分患者(约10–30%)表现出长期、持久的反应,而对于许多其他肿瘤类型,如胰腺癌,患者对免疫疗法表现出完全的抵抗。一些患者可能对当前的免疫治疗方案产生耐药性,因此需要进一步针对新的IRs和配体进行联合阻断。目前,新一波的检查点治疗药物正在进行临床试验,早期I-II期研究的初步结果令人鼓舞。然而,这些新靶点的生物学性质复杂,还不完全清楚。了解IR-配体的相互作用对于合理设计检查点免疫疗法以最大限度地提高治疗效果至关重要,而全面了解其生物学特性及其对抗肿瘤免疫反应的影响可能是实现最佳临床应用的必要条件。

LAG-3

LAG-3(CD223)在T细胞激活后表达,作为防止过度激活的检查点。与其他IRs一样,肿瘤微环境(TME)内持续的抗原刺激会导致LAG-3的持续表达,并与功能失调的CD8+TIL的耗竭有关,导致细胞因子释放和细胞溶解活性的严重降低以及无法增殖。在几种小鼠肿瘤模型中观察到LAG-3和PD-1在肿瘤内T细胞上的共表达,并且双阻断剂协同抑制肿瘤生长的作用比任何一种单一疗法都要大。因此,LAG-3和PD-1的共同表达与患者肿瘤内T细胞功能障碍相关。

LAG-3也由胸腺诱导的调节性T细胞(Treg细胞)亚群结构性表达,这有助于它们发挥最大的抑制活性。然而,在非肥胖糖尿病模型中,LAG-3缺陷的Treg细胞比LAG-3+的Treg细胞更好地控制糖尿病的发病,这表明LAG-3对Treg细胞的作用可能依赖于组织和环境。此外,小鼠中的浆细胞样树突状细胞,以及自然杀伤细胞(NK)、iNKT细胞和B细胞中都有LAG-3的高表达。然而,LAG-3对这些细胞的功能,尤其是在TME中,尚不清楚。

LAG-3的胞外区在结构上与共受体CD4相似,具有四个免疫球蛋白超家族结构域(D1-D4),D1结构域中含有一个额外的富含脯氨酸的环状结构,该环是LAG-3与主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子结合所必需的,其亲和力高于CD4。MHCⅡ类分子可以在肿瘤上异常表达,而LAG-3的参与可保护黑色素瘤细胞免于凋亡。虽然MHCⅡ类分子被描述为LAG-3的典型配体,使用抗LAG-3的单克隆抗体(克隆C9B7W)与小鼠LAG-3的研究表明,C9B7W与D2结构域结合而不破坏LAG-3–MHCⅡ相互作用,研究表明C9B7W可诱导与增强T细胞增殖和效应器功能相关的抗肿瘤反应。这表明,与MHCⅡ结合对于LAG-3的功能可能不是必需的,而是增加了可能存在其他配体的可能性,特别是在LAG-3对CD8+TIL的作用方面。尽管LAG-3的下游信号转导机制尚未阐明,但胞内结构域,尤其是KIEELE基序,对于LAG-3对T细胞的负调控活性是不可或缺的,但它缺乏与其他IRs相关的典型基于酪氨酸的抑制基序。

新一代的免疫检查点抑制剂:突破还是延续?

在肿瘤相关基质细胞上表达的Galectin-3和肿瘤细胞表达的凝集素LSECtin(肝窦内皮细胞凝集素)被认为是LAG-3的配体。两者通过糖基化位点与LAG-3相互作用,阻断这种相互作用可增强CD8+T细胞产生IFN-γ。此外,纤维蛋白原相关蛋白FGL-1与LAG-3的D1和D2结构域结合,不影响MHC-Ⅱ结合。FGL-1是一种可溶性因子,通常在肝脏低水平表达,但在某些实体瘤中有高表达。与C9B7W相当,FGL-1的中和作用可显著降低MC38小鼠结肠腺癌肿瘤的生长;这表明LAG-3–FGL-1相互作用可能是一种有用的新的治疗靶点。

早期基于LAG-3的临床试验主要集中在一种重组的二聚体LAG-3免疫球蛋白融合蛋白(IMP321),该蛋白通过MHCⅡ刺激激活单核细胞和树突状细胞。到目前为止,这些试验只报道了轻微的临床反应。所有其它的LAG-3靶向策略都集中在针对LAG-3的抑制性抗体,目前至少有10种处于临床和临床前开发阶段,作为单药治疗或与PD-1/PD-L1联用。

第一个进入临床的LAG-3抑制性单抗是relatlimab,它阻断了LAG-3与MHCⅡ的相互作用。在一项评估relatlimab联合nivolumab耐受性的I-Ⅱ期研究中,晚期黑色素瘤患者的ORR为11.5%,这些患者在先前的抗PD-1或抗PD-L1的免疫治疗后疾病进展。此外,在这一队列中,无论PD-L1状态如何,TIL表达LAG-3的患者的ORR(>1%;18%ORR)比LAG-3阴性患者(<1%,5%ORR)高3倍以上。这表明LAG-3在TIL上的表达可作为临床疗效的预测性生物标志物。虽然先前未报告是否经过抗PD-1或抗PD-L1治疗,但LAG525(抗LAG-3)和spartalizumab(抗PD-1)联合用药在121例实体恶性肿瘤患者中的12例(9.9%)产生持久响应,包括8例间皮瘤患者中的2例(25%)和5例三阴性乳腺癌患者中的2例(40%)。然而,该试验设计缺少spartalizumab单药治疗组,且未报告LAG525单药治疗患者的疗效,因此该药靶向LAG-3的作用尚不清楚。

新一代的免疫检查点抑制剂:突破还是延续?

为了进一步利用靶向PD-1和LAG-3或PD-L1和LAG-3的协同效应,研究人员已经开发了几种双特异性抗体,用单一药物的同时阻断两种抑制途径。FS118是一种结构独特的双特异性抗体,抗体部分由抗PD-L1组成,其Fc区域替换为具有抗LAG-3功能的Fc结构。体外研究表明,FS118比单独抗PD-L1更好地增强了MHCI类限制性肽刺激的CD8+T细胞的激活;这表明FS118的生物活性独立于LAG-3-MHCⅡ的相互作用。FS118替代物的小鼠模型临床前分析表明,这种替代物具有与抗PD-L1和抗LAG-3双重给药相当的抗肿瘤活性。由于LAG-3和PD-L1在不同的细胞上表达,FS118也有望成为促进T细胞-APC和T细胞-肿瘤相互作用的桥梁。

MGD013是一种LAG-3–PD-1的双特异性抗体,其通过二硫键桥和一个短连接体共价连接两个抗体可变域之间的两条多肽链,从而形成异二聚体。这些双特异性药物的临床结果是非常值得期待的,特别是如果双特异性药物比单克隆抗体联合治疗更有效。此外,FS118和MGD013在结构设计上的差异,以及靶向PD-1与靶向PD-L1的任何不同后果,将促进对其进一步的临床前和临床开发。

LAG-3是作为肿瘤免疫治疗靶点进行临床研究的第三个IR,尽管LAG-3的单抗抑制剂在临床试验中进展迅速,但是许多与LAG-3生物学相关的重要问题仍然没有得到解答。(a) 目前开发中的LAG-3抑制剂药物达到最佳阻断LAG-3-MHC-Ⅱ的相互作用了吗?MHCⅡ一直是唯一的研究焦点,但是这些新发现的配体给LAG-3在TME中的功能增加了一层有趣的复杂性。这些药物可能不能完全阻断LAG-3-配体的相互作用,这可能导致LAG-3介导的免疫抑制不完全。因此,设计阻断所有LAG-3相互作用的免疫疗法可能会带来更大的疗效。(b) 靶向LAG-3对不同肿瘤浸润细胞亚群有什么影响?虽然阻断LAG-3在TME中逆转T细胞衰竭的作用已经被广泛研究,但是LAG-3对其他细胞亚群的作用却知之甚少。目前尚不清楚Treg细胞上的LAG-3是最大化了它的抑制功能?还是导致了TME中的它的功能障碍?为了全面了解和预测LAG-3靶向免疫治疗的反应性,必须了解阻断LAG-3对多种肿瘤内细胞群的累积效应。(c) LAG-3和PD-1双重阻断后协同作用的基本机制是什么?联合阻断显著提高抗肿瘤免疫,但其机制尚不清楚。更深入的理解可能会发现新的生物标志物,这些标志物有助于对联合阻断治疗敏感的患者进行区分。(d) LAG-3是如何工作的?LAG-3的下游信号传导机制仍然是个谜,这突出了对这个问题进行研究的重要性。

TIM-3

TIM-3(CD366;也称为HAVCR2)是一种跨膜蛋白,最初在CD4+TH1辅助性T细胞和CD8+Tc1细胞毒性T细胞上特征性表达,并在具有增强抑制功能的Treg细胞亚群上结构性表达。TIM-3也可由先天免疫细胞的成员表达,如树突状细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞。与LAG-3一样,TIM-3被认为是一种同时控制抗病毒免疫和抗肿瘤免疫的IR 。它在功能失调的T细胞上表达,与多种癌症的预后不良有关,包括黑色素瘤和NSCLC。

一项研究表明,TIM-3的抑制功能需要与粘附蛋白CEACAM-1(癌胚抗原相关细胞粘附分子1)的异二聚体顺式和/或反式相互作用。在结直肠癌患者中,CD8+TIL上CEACAM-1和TIM-3的共表达与IFN-γ的生成减少有关,并与疾病进展相关。尽管阻断CEACAM-1–TIM-3相互作用可改善CT26结肠癌肿瘤小鼠的抗肿瘤免疫反应,但仍需进一步的临床前研究来确定将这种相互作用作为免疫治疗靶点的相关性。

新一代的免疫检查点抑制剂:突破还是延续?

已知还有三种配体结合TIM-3并调节抗肿瘤免疫:galectin-9、磷脂酰丝氨酸(PtdSer)和HMGB1。Galectin-9与TIM-3的糖链结合,通过诱导细胞凋亡来调节TH1细胞的免疫功能,这可能会阻碍抗肿瘤免疫。TIM-3还通过与PtdSer的相互作用促进TME中凋亡小体的清除。最后,HMGB1是一种损伤相关的分子,也被称为警报素,它能触发危险信号,与肿瘤浸润的DCs上丰富的TIM-3结合。HMGB1–TIM-3相互作用削弱了由Toll样受体和胞质传感器介导的对核酸的固有免疫反应,这阻碍了DNA疫苗和细胞毒性化学疗法的疗效。

TIM-3的上调与耐药机制有关,在一组对cetuximab治疗无效的头颈部鳞状细胞癌患者中观察到TIM-3的上调。此外,据报道,非小细胞肺癌患者上调TIM-3作为对PD-1阻断剂的适应性抵抗机制。各种小鼠肿瘤模型的临床前研究表明,虽然抗TIM-3单药治疗可适度改善肿瘤控制,但与抗PD-1或抗PD-L1联合治疗才可显著减轻肿瘤负荷并提高抗肿瘤免疫应答。根据这些临床前观察结果,目前有几种针对TIM-3的免疫治疗药物作为单一疗法或与抗PD-1或PD-L1的药物联合进行临床试验。其中包括LY3321367(anti-TIM-3)单独或与LY3300054(抗PD-L1)联合使用,在晚期实体瘤患者的一期研究中评估。初步数据显示,LY3321367不仅具有良好的耐受性,而且在两名患者中诱导了>20%的肿瘤消退。

新一代的免疫检查点抑制剂:突破还是延续?

抗TIM-3的双特异性抗体也被开发出来。RO7121661(抗TIM-3和PD-1的双特异性抗体)和LY3415244(抗TIM-3和PD-L1的双特异性抗体)目前正在进行临床研究。鉴于以TIM-3和PD-1为靶点的组合疗法所观察到的临床前疗效,以及靶向PD-1和靶向PD-L1之间的潜在差异,这些试验的初步结果令人期待。

由于TIM-3生物学的复杂性,几个关键问题仍然存在。(a) 每种TIM-3配体的相对贡献和重要性在哪里?鉴于TIM-3潜在配体的数量,必须确定哪些TIM-3-配体相互作用在各种癌症类型中占主导地位,以最佳地对抗TIM-3介导的抗肿瘤免疫调节。一项临床前研究表明,TIM-3的功能性抗体干扰PtdSer和CEACAM-1的结合,但不干扰galectin-9的结合。事实上,目前在临床和临床前开发的大多数TIM-3靶向药物主要是为了阻断TIM-3与PtdSer的相互作用。目前,还没有一种TIM-3靶向药物能特异性阻断免疫调节TIM-3–HMGB1的相互作用,这种相互作用在阻碍抗肿瘤免疫方面的相关性尚不清楚。广泛阻断多种TIM-3-配体途径的新型药物的设计可以进一步提高现有组合免疫疗法的疗效,从而提高患者的生存率。然而,必须注意的是,因为这些配体都不是TIM-3特异性的,因此阻断这些相互作用可能会产生额外的影响。(b) 阻断TIM-3对其下游信号有什么影响?尽管这一点还不完全清楚,但TIM-3信号通路与PD-1或CTLA-4不同,因为TIM-3不包含典型的抑制基序(如免疫受体基于酪氨酸的抑制基序),因此阻断TIM-3可能在功能上并不是多余的;这表明组合疗法可能更有效。(c) 靶向TIM-3是否比阻断PD-1或CTLA-4更容易导致irAEs?与CTLA-4或PD-1缺陷小鼠不同,TIM-3缺陷小鼠或抗TIM-3治疗小鼠不表现出系统性自身免疫性;这与TIM-3阻断剂治疗患者的低毒性一致。然而,在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中,抗TIM-3治疗由于抑制凋亡细胞清除而加剧了肺部炎症和纤维化,这与TIM-3在与PtdSer的作用中一致。对此类副作用必须在临床上密切观察和了解。

TIGIT和PVR受体家族的其它成员

TIGIT(Vstm3)是免疫球蛋白超家族的一员,2009年首次被鉴定为IR。TIGIT属于脊髓灰质炎病毒受体(PVR)家族,其它还包括PVR(CD155),以及CD96、CD112(PVRL2)、CD112R(PVRIG)和CD226(DNAM-1)。TIGIT、CD96、PVRIG和CD226主要在T细胞和NK细胞上表达,在树突状细胞和肿瘤细胞上也发现了CD155和CD112,这两种配体的过表达与胰腺癌患者术后预后较差有关。TIGIT和PVRIG在激活T细胞后表达,以介导细胞内在抑制效应,TIGIT同时也会抑制NK细胞的细胞毒性。TIGIT在Treg细胞上的表达与抑制能力的增强有关,TIGIT的激活增加了抑制分子IL-10和Fgl2(纤维蛋白原样蛋白2)的表达。TIGIT在人肿瘤内Treg细胞上也有高表达。然而,需要进一步的研究来了解TIGIT在Treg细胞中的复杂作用与其在效应T细胞中的作用。

有趣的是,PVR家族的成员具有高度的互动性,并且根据特定环境和细胞类型的结合或配对组合来发挥共同刺激或共同抑制作用。例如,当CD226–CD155相互作用介导增强T细胞和NK细胞毒性的共刺激反应时,TIGIT结合其配体以介导共同抑制效应。此外,TIGIT与CD155/CD112具有更高亲和力,从而与CD226竞争,它甚至可以在顺式结构中与CD226结合以破坏共刺激信号,从而产生显性抑制效应。另外,PVRIG与CD112结合后对T细胞也有协同抑制作用。

新一代的免疫检查点抑制剂:突破还是延续?

在TME中,TIGIT在许多癌症类型(如黑色素瘤)中的CD8+TIL高度上调,肿瘤内Treg细胞上TIGIT表达与CD226表达的比率增加与预后不良相关。有趣的是,TIGIT似乎也有调节肿瘤浸润微生物群介导的抗肿瘤免疫的作用。结直肠癌中核梭杆菌的丰度显著升高,与患者预后差和高复发率相关。核梭杆菌毒力因子Fap2与TIGIT作用于T细胞和NK细胞,从而消除它们的效应功能。PVRIG在CD4+TIL和CD8+TIL以及从卵巢癌、肺癌和乳腺癌分离的瘤内NK细胞上也有特别高水平的表达。这些观察结果为治疗干预提供了多种机会,主要集中在对TIGIT和PVRIG的阻断单抗的开发上。

七种TIGIT靶向疗法目前正在进行早期临床试验:MK-7684、AB154、tiragolumab、BMS-986207、etigilimab、ASP8374和BGB-A1217。此外,COM-701(anti-PVRIG)可促进体外人T细胞的增殖和细胞因子的产生。在体外,阻断TIGIT和PVRIG协同促进T细胞产生IFN-γ和TNF,这表明TIGIT-PVR和CD122-PVRIG使用不同的途径协同调节T细胞功能。抗小鼠PVRIG与抗PD-L1联合治疗,可改善CT26模型的抗肿瘤反应,这进一步扩大了PVR家族的潜在治疗靶点。

新一代的免疫检查点抑制剂:突破还是延续?

鉴于TIGIT和PVRIG的复杂生物学特性以及它们在TME的多个细胞亚群中的广泛表达,关键问题仍有待解决。(a) TIGIT阻断主要影响哪些细胞类型?虽然所有T细胞在体外通过T细胞抗原受体刺激后均可上调TIGIT和CD226,但TIGIT主要在肿瘤中耗竭的PD-1+CD8+T细胞亚群上表达,并且通常在大多数患者的肿瘤内Treg细胞上表达。此外,TIGIT相对于Treg细胞表面CD226的表达显著上调,以防止CD226–PVR介导的Treg细胞抑制功能的失调。此外,一项研究表明,通过TIGIT的信号传递促进转录因子FoxO1定位到细胞核,这表明TIGIT在维持Treg细胞稳定性方面具有关键作用。有趣的是,尽管先前观察到CD8+TIL对TIGIT和PD-1的有效双重阻断的要求,但通过使用Rag1–/–重组模型对CD8+T细胞特异性TIGIT缺失并不能增强抗肿瘤免疫。这些观察结果表明,TIGIT在其他细胞群上的表达可以弥补TIGIT在CD8+TILs上的缺失,因此Treg细胞可能是TME抗TIGIT治疗的主要靶点。更全面地了解TIGIT和PVR家族的相互作用和功能是一个重要的未来目标。(b) PVRIG的相对重要性是什么?PVRIG和TIGIT之间的协同机制是什么?关于PVRIG的作用方式和它与TIGIT的比较以及与TIGIT的关系,人们知之甚少。这一点很重要,因为它影响到双重TIGIT-PVRIG阻断是简单地值得去做还是绝对必要的。(c) irAEs是针对TIGIT和/或PVRIG的结果吗?由于TIGIT和PVRIG在TME中高度上调,TIGIT-PVRIG阻断可能导致较轻的irAEs。然而,鉴于TIGIT对外周Treg细胞的作用,必须彻底评估其潜在毒性。有了这样一个复杂的TIGIT-PVRIG相互作用网络,进一步的研究将有助于对这个复杂家族的完整功能理解,并产生最佳的肿瘤免疫治疗方法。

B7家族的成员

目前,B7家族共有10个成员:B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)、B7-H6和B7-H7。虽然PD-L1是临床上研究最广泛的抑制性配体,但研究表明其他家族成员同样被肿瘤细胞利用以逃避免疫监视。这里重点讨论B7家族的三个成员(B7-H3、B7-H4和B7-H5)的生理作用,这些成员已经进入临床,通过新的癌症免疫疗法进行靶向治疗。

B7-H3、B7-H4和B7-H5的表达谱差异很大。B7-H3广泛表达于非造血细胞,如成纤维细胞和上皮细胞,但也可在T细胞和NK细胞上诱导表达。尽管B7-H4转录产物广泛分布于许多正常组织中,但B7-H4的细胞表面表达受到更严格的调控,通过刺激T细胞、B细胞、单核细胞和DCs诱导产生。B7-H5的表达主要局限于造血细胞,在Treg细胞和髓系细胞中表达最高。在TME中,B7-H3和B7-H4在包括NSCLC在内的各种癌症中异位表达,与疾病预后差和生存率差有关。B7-H5主要表达于肿瘤相关的巨噬细胞而非肿瘤本身,并且在接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者中与获得性耐药有关。

目前对这些B7家族配体的受体及其下游信号转导知之甚少。虽然TLT2(在髓样细胞上表达的触发受体)被认为是B7-H3的一个可能受体,但它对调节T细胞反应不是必需的,这表明B7-H3可能与其他受体结合,以一种环境依赖的方式调节免疫反应的大小。B7-H4和B7-H5的受体尚未鉴定。

新一代的免疫检查点抑制剂:突破还是延续?

B7-H3和B7-H4抑制T细胞的激活和功能,潜在地抑制活化T细胞的增殖、细胞因子产生和细胞毒性。然而,B7-H3最初被认为是促进T细胞增殖和细胞因子产生的一种共刺激分子,这使得B7-H3的确切作用存在争议。然而,一项使用基因工程小鼠头颈鳞状细胞癌模型的临床前研究表明,B7-H3靶向阻断剂降低了与增强细胞毒性T细胞活化相关的肿瘤负荷,并减少了肿瘤相关的巨噬细胞的数量。阻断B7-H4可降低CT26模型的肿瘤生长和肺转移,并与CD8+T细胞浸润增加和髓源性抑制细胞减少有关。中和B7-H5降低了B16小鼠黑色素瘤的肿瘤负荷,并与CD4+TILs和CD8+TILs的增殖和效应功能有关。相反,从胰腺癌患者中分离出的TIL在体外接受B7-H5(VISTA)免疫球蛋白融合蛋白处理后,其脱颗粒和细胞因子生成严重受损。

以B7-H3为靶点的药物是第一批进入临床阶段的,并取得了一些令人鼓舞的初步结果。Enoblituzumab是一种针对B7-H3的单克隆抗体,其经过改造减少了与抑制性受体FcγR的结合。在I期试验中,这种单抗与pembrolizumab联合应用对各种实体恶性肿瘤患者显示了可接受的耐受性和有效性。例如,虽然irAEs的发生率与pembrolizumab单药治疗组相当,但14例非小细胞肺癌患者中有5例(35.7%)对联合治疗有部分反应,这比之前报道的抗PD-1单一疗法的8-17%更高。Orlotamab是一种针对CD3和B7-H3的人源化双特异性抗体,旨在将细胞毒性T细胞功能重新定向到B7-H3过度表达的肿瘤细胞。然而,由于观察到肝转氨酶水平升高的肝脏不良事件,Orlotamab治疗几种B7-H3表达癌症的I期安全性研究暂时搁置。尽管B7-H3在肿瘤中的表达升高,但B7-H3在肝脏中的结构性表达水平也高于其他健康组织。因此,进一步的研究是有必要的,以优化药效,通过限制性给药到TME中或尽量减少在健康组织中非预期活性。

新一代的免疫检查点抑制剂:突破还是延续?

FPA150是目前针对晚期实体瘤患者的I期临床试验中唯一的B7-H4靶向药物。同样,在实体恶性肿瘤或淋巴瘤患者的I期临床试验中,也只有一种B7-H5靶向药物:小分子拮抗剂CA-170,它同时抑制PD-L1和B7-H5。口服CA-170无剂量限制性毒性,患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞比例增加。

尽管针对B7家族成员的临床前观察结果令人鼓舞,但在了解每个家族成员在TME中的作用方面仍存在许多差距。(a) 每个家庭成员的受体和信号机制是什么?考虑到这里讨论的许多IRs都有多个配体,B7家族的成员可能也会形成复杂的受体-配体相互作用网络,这些相互作用网络可能以级联的方式协同地调节免疫反应。了解B7家族成员与其受体的相互作用对于合理的免疫治疗设计和患者分级至关重要。(b) B7家族中哪一个成员作为肿瘤免疫治疗的靶点是最有效和耐受的,什么样的组合可能是最佳的?尽管早期观察结果令人鼓舞,但B7-H3靶向治疗的急性肝毒性引起了人们对安全性和耐受性的担忧。B7-H4在健康组织中的表达受限,而B7-H5在肿瘤相关巨噬细胞中的表达则表明这些可能是irAEs降低的更具吸引力的靶点。

展望

尽管CTLA-4、PD-1和PD-L1靶向药物在临床上取得了成功,但仍有相当一部分癌症患者对治疗没有反应或产生耐药性。靶向“第二代”IRs(LAG-3,TIM-3和TIGIT)和属于B7家族的配体(B7-H3,B7-H4和B7-H5)现在是当前免疫治疗的主要焦点。然而,一些关键的首要问题仍然需要考虑,以实现最大的临床疗效。(a) 无论单独给药或与其他免疫疗法结合,靶向这些IRs是否会产生有意义的疗效,并成为治疗标准?这仍然是该领域最具实质性的问题之一。目前的数据表明,单药治疗不太可能获得相当大的活性,而与抗PD-1或抗PD-L1的组合疗法更有希望。抗PD-1或抗PD-L1单药治疗完全有效性的主要障碍之一是获得性耐药的发展,这大大降低了疗效和持久性。IRs和/或其配体的上调是否作为抗PD-1耐药性的代偿机制尚不清楚。这一假设最终将推动患者分级,以便在抗PD-1耐药的患者队列中测试新的免疫疗法。(b) 靶向这些新的IRs和配体与其他免疫疗法相结合会导致irAEs降低吗?联合阻断PD-1和CTLA-4可提高疗效,但与更严重的irAEs相关。针对TIL人群选择性上调的IRs(LAG-3、TIM-3和TIGIT)可能会导致疗效的类似提升,但毒性较小。(c) 对这些IRs和配体机制的理解会改善针对这些新靶点的治疗方法吗?这些靶点的生物学基础是复杂的,关于它们的配体或受体及其作用方式还有许多问题。例如,FGL-1作为LAG-3的一种新型配体,这种配体增强了其独立于MHC-II类的抑制功能,这提示目前LAG-3靶向药物可能并不是最佳的,因为许多药物的设计目的是阻断MHCⅡ,从而可能限制了临床效益。同样,TIM-3和TIGIT也有多种配体,其功能尚未完全阐明。此外,B7家族许多成员的受体仍不确定,然而针对这些假定相互作用的治疗方法正在通过临床试验迅速发展。最后,了解抑制机制是必要的,以确保开发最佳的阻断策略和识别关键的生物标志物。(d) IR的表达是否可以作为一种生物标记物来对靶向免疫治疗有反应的患者进行分级?进一步研究最佳的生物标志物,除了靶点的表达外,还可以用来预测针对每个IR和配体的治疗的反应性,对于确保患者的最佳治疗选择尤其重要。虽然IR的表达与患者的预后有关,但联合治疗可能在T细胞炎性TME患者中取得更大的成功。此外,LAG-3和TIM-3可以通过金属蛋白酶从细胞表面脱落,释放出可溶性单体。TILs的表达、患者血清中LAG-3或TIM-3的循环可溶性水平或细胞内IRs水平是否可以作为辅助患者选择的诊断指标尚不清楚,但需要进一步的研究。(e)是否还有其他关键的IRs或配体仍然未知?尽管许多人推测所有关键的IRs或它们的配体都已被识别,但许多基因产物的功能尚待描述。

总的来说,靶向新的IR-配体途径以改善癌症患者的临床结果是相当有趣的。然而,重要的是,我们需要一个更谨慎的循证方法,以及强有力的生物标志物研究,用于开发针对这些IRs和其他新途径的治疗,以确保最大的临床疗效。

参考文献:

Inhibitory receptors and ligandsbeyond PD-1,PD-L1 and CTLA-4: breakthroughs or backups. Nat Immunol. 2019. Nov;20(11):1425-1434.

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作者: admin

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